Dans le pays d'Amestris, où l'Alchimie est élevée au rang de science universelle, deux frères, Edward et Alphonse Elric, vivent avec leur mère, Trisha Elric, dont le mari, Van Hohenheim, est parti des années auparavant. Cette dernière décédant des suites d'une maladie, les deux jeunes enfants tentent de la faire revenir grâce à l'alchimie, bravant la loi qui interdit formellement la transmutation humaine. Edward, l'aîné, perd sa jambe gauche et son petit frère perd son corps tout entier. Ed sacrifie son bras droit en scellant l'âme de son petit frère Alphonse dans une armure. Edward s'engage alors dans l'armée à l'âge de 12 ans en tant qu'Alchimiste d'État, réussit l'examen et obtient son nom d'alchimiste, le Fullmetal Alchemist. Avec les avantages liés au statut d'alchimiste d'État et leurs recherches, les deux frères cherchent, au péril de leurs vies, la pierre philosophale qui leur rendrait leurs corps perdus.